Como segundo de a bordo, Lewis escoge a Clark, su excomandante, para que lo acompañe. Un hombre de extraordinarias cualidades un tanto emborronadas por su tenencia de esclavos, durante la expedición "se encargó de hacer los dibujos y mapas, además de llevar el conteo de suministros y atender el cuidado de las embarcaciones. Lewis, por su parte, se encargaba de la supervisión y de recorrer las orillas de los ríos para estudiar la flora y la fauna".
Los dos se compenetraban a la perfección. Clark tenía un temperamento templado y era rápido en la decisión, cualidades que tampoco faltaban en Lewis, aunque este era más taciturno, tenía problemas de alcoholismo y tendencia a la depresión.
El 14 de octubre de 1803 Lewis y Clark se reúnen en Louisville, Kentucky, desde donde partirán a la ciudad de Saint Charles, cerca de San Luis, en Misuri, para muchos, punto de partida del histórico viaje. Sin embargo, pocos saben que la expedición arrancó en Pittsburgh. En febrero de este año el presidente Trump añadió la ciudad al Eastern Legacy Extension Act, considerándola así, parte del circuito explorador.
Lewis era buen conocedor de la ciudad. De hecho, Lewis estaba destacado en Pittsburgh cuando Jefferson le pide en 1801 que sea su secretario. Lewis llega a Pittsburgh el 15 de julio de 1803. Para adelantar los preparativos de la expedición, ya había encargado la construcción de una embarcación (basada en sus dibujos) de 55 pies de proa a popa, longitud parecida a la carabela Niña, y de 8 pies de anchura, con dos mástiles y veintidós remos, a un astillero de la zona cuyo nombre desgraciadamente se ha perdido en la historia. Lo que no se ha perdido para la historia es que a este constructor le iba el alcohol y que sus melopeas retrasaron considerablemente los esfuerzos de Lewis por salir lo antes posible. Algunos opinan que a un tal William Greenough se debiera el retraso. Para cuando la nave estuvo lista, las aguas del río Ohio nunca se habían visto tan bajas. La peor sequía en años. Lewis tuvo que repartir el peso en piraguas que mandó hacer para evitar encallar.
Finalmente, tras seis semanas de espera y con once voluntarios que consiguió reclutar, Lewis se aventura a las aguas del Ohio un 31 de agosto, dando así comienzo al primer tramo (981 millas en dos meses y medio) de las 8000 que recorrerá la expedición hasta tocar Oregón y vuelta en 1806.
Los casi tres años en el agua de la Corps of Discovery, Cuerpo del Descubrimiento, así se llamaba la expedición, sin duda sirvieron para prender la mecha del patriotismo cultural de América y convertir a Lewis y Clark, los elegidos para explorar el Edén, en dos personajes de leyenda.